ThS. BS. Đặng Lê Dung Hạnh

I.        Giới thiệu về hội chứng down

Hội chứng Down (HCĐ), được mô tả lần đầu vào năm 1866 do bác sĩ người Anh – John Langdon Haydon Down. HCĐ là một tập hợp các bất thường bẩm sinh, trong đó nổi bật là tình trạng trì trệ tâm thần, một khuôn mặt bất thường và đặc trưng, một số bất thường nội tạng có thể gặp như bất thường hệ tim mạch, tiêu hóa… và thường làm gia tăng tử suất trẻ trong năm năm đầu tiên. Ngoài ra, một số bệnh lý ác tính hay mãn tính khác sẽ dễ xuất hiện hơn trên trẻ mắc HCĐ như bệnh bạch cầu, tình trạng nhược giáp…

II.     Dịch tễ học

HCĐ xuất hiện với tần suất từ 1/700 – 1/1200. Từ 1933, người ta đã nhận ra mối tương quan của tuổi mẹ và khả năng trẻ có HCĐ. Nếu như tần suất HCĐ là 1/1500 ở bà mẹ dưới 25 tuổi thì tần suất này có thể tăng lên tới 1/1000 khi bà mẹ 30 tuổi và 1/100 khi bà mẹ 40 tuổi. Yếu tố tuổi của cha không có liên quan đến HCĐ.

Căn nguyên cơ bản của HCĐ là tình trạng bất thường nhiễm sắc thể (NST) thông qua việc dư một NST trong cặp 21 (tam NST, trisomy, trisomie). Bất thường này do tình trạng không tách cặp NST 21 trong quá trình giảm phân tạo giao tử, đưa đến một giao tử có 2 NST 21 (hơn 90% trường hợp xảy ra là giao tử của mẹ – tức là trứng).

Một số rất ít trường hợp, bất thường tách cặp xảy ra trên một vài tế bào nguồn trong quá trình gián phân và kéo theo các tế bào phát triển từ tế bào nguồn này có 3 NST 21 trong lúc đa số tế bào còn lại có bộ NST bình thường. Dạng bất thường này được gọi là tam NST 21 thể khảm và trên lâm sàng tình trạng trì trệ tâm thần thường nhẹ hơn, khả năng dị tật nội tạng ít hơn, tiên lượng phát triển của trẻ có khá hơn. Tình trạng dư NST 21 cũng có khi chỉ xảy ra ở một đoạn NST, khi đó ta có dạng bất thường do chuyển đoạn. Cá thể mang mầm bệnh khi đó có thể không phát hiện được trên lâm sàng, có khả năng có con và có khả năng truyền bất thường cho các thế hệ sau.

III.   Biểu hiện lâm sàng

Tình trạng tâm thần: tình trạng trì trệ tâm thần là dấu hiệu chắc chắn, có thể phát hiện trong năm đầu sau sanh. Trung bình chỉ số IQ năm 21 tuổi chỉ là 42, thấp hơn nhiều so với người bình thường (trung bình 100). Phát triển tâm thần ở tuổi 21 chỉ tương đương với một đứa trẻ lên 8 tuổi. Trẻ buộc phải học trong những lớp học đặc biệt dành cho trẻ khuyết tật. Khả năng và mức độ tự chăm sóc bản thân tùy theo tình trạng nặng hay nhẹ của bệnh và của những giáo dục đặc biệt mà trẻ được huấn luyện.

Khuôn mặt đặc trưng: đầu ngắn, tai đóng thấp hay thiểu sản, mũi nhỏ - thấp (do thiểu sản xương mũi), hai mắt nhỏ, xếch và cách xa nhau, miệng nhỏ, lưỡi thè ra khỏi miệng (do tình trạng giảm trương lực cơ).

Một số bất thường nội tạng: hơn 80% có tình trạng nhược cơ, hơn 50% có thể có bất thường về cấu trúc, trong đó nhiều nhất là bất thường hệ tim mạch, có thể gặp thiểu sản các van tim, buồng thất, vách liên thất hay ống nhĩ thất… (46%). Kế tiếp là bất thường về đường tiêu hóa, thường gặp là teo ruột. Biến dạng chi, xương đùi ngắn, bất thường đường niệu, đục thủy tinh thể cũng có gặp…

Tiến triển: một điều khá may mắn là không phải tất cả các thai nhi có HCĐ đều có khả năng sống sót đến khi kết thúc thai kỳ. Tính từ 10 tuần tuổi thai cho đến lúc sanh, 43% thai kỳ mắc HCĐ có khả năng bị sẩy tự nhiên. Tình trạng đa ối hay thai chậm tăng trưởng trong tử cung thường xảy ra với trẻ mắc HCĐ.

IV.  Lịch sử tầm soát

Nếu như tình trạng dư NST21 được phát hiện vào năm 1959 thì phải đến năm 1966, kỹ thuật kariotype mới thực hiện được từ tế bào thai nhi phân lập trong nước ối.

Việc chẩn đoán HCĐ trước sanh nhất thiết phải xác định có hay không tình trạng dư NST 21 của tế bào thai nhi. Việc chọc dò ối để nuôi cấy tế bào thai phục vụ cho việc chẩn đoán HCĐ bắt đầu từ 1968.

Kỹ thuật FISH (fluorescence in situ hybridization) tạo một bước tiến trong chẩn đoán HCĐ trước sanh với lợi điểm rút ngắn thời gian xét nghiệm, tăng giới hạn tuổi thai cho phép làm xét nghiệm.

Tuy nhiên, vấn đề ở đây là nhận định đối tượng bà mẹ nào cần thực hiện chọc dò ối. Và do đó vấn đề tầm soát nhóm bà mẹ nguy cơ cao được đặt ra.

Yếu tố tuổi mẹ với nhiều quan sát và nghiên cứu đã chứng minh được có liên quan với HCĐ và được xem như một yếu tố sàng lọc đầu tiên trong những chương trình tầm soát khi khởi thủy. Cho đến hiện nay, tại một số nước Châu Âu, Châu Mỹ vẫn đề nghị thực hiện chọc dò ối thường quy trên các bà mẹ lớn tuổi (35 – 38 tuổi).

Tuy nhiên, với một dân số đông và tỷ suất sinh cao hoặc khả năng y tế có hạn, chương trình tầm soát dựa trên tuổi mẹ đơn thuần có vẻ không khả thi, không kinh tế và không hiệu quả.

Hơn nữa, số sinh trong dân số phụ nữ trẻ lại cao hơn trong số phụ nữ lớn tuổi; vì vậy mặc dù tần suất Down thấp với tuổi trẻ, không thể bỏ qua việc tầm soát HCĐ ở nhóm bà mẹ nhỏ tuổi. Một thống kê về trẻ Down ở một số vùng của Anh trong thời gian 9 năm cho thấy hơn 40% số trẻ được sinh ra từ các bà mẹ dưới 35 tuổi.

Những năm tiếp sau, người ta nhận thấy có sự liên quan giữa thai nhi có HCĐ và sự gia tăng trong máu mẹ một số chất sinh lý trong thai kỳ (được gọi là chỉ điểm huyết thanh – CĐHT). Các chất này theo thứ tự phát hiện lần lượt là Alpha fetoprotein (1984), HCG toàn phần hay bán phần alpha và beta (từ 1987), Estriol không liên hợp (1987), Inhibin A (1996), PAPP-A (1990)… Đa số các CĐHT hoặc do tế bào thai hoặc do tế bào nhau tiết ra, và có biến động sinh lý trong thai kỳ, thông thường ở tam cá nguyệt 2 và 1. Khi thai nhi có HCĐ, các CĐHT sẽ thay đổi theo hướng khác với sinh lý. Tam NST 13 hay 18 cũng có thay đổi đặc trưng tuy không đặc hiệu bằng Tam NST 21.

Các chương trình tầm soát sau đó được xây dựng từ xét nghiệm các CĐHT có tính kèm yếu tố tuổi mẹ. Mỗi chất chỉ điểm có một đơn vị sử dụng riêng khác nhau. Các giá trị thô sẽ khó sử dụng, phân tích và so sánh với các nghiên cứu khác. Việc chuyển đổi giá trị các CĐHT sang bội số trung vị (MoM) sẽ cho giá trị trung bình của mỗi chất tại mỗi độ tuổi thai. Việc tính toán nguy cơ dựa vào mô hình phân bố các chất chỉ điểm trong dân số bình thường và dân số bệnh với việc sử dụng tỷ suất khuynh hướng (likelihood ratio, rapport de vraisemblance). Ngưỡng nguy cơ được qui định tùy theo phòng xét nghiệm và tùy theo dân số (với các ngưỡng khác nhau, độ phát hiện bệnh sẽ thay đổi dù sử dụng cùng một test khảo sát). Nếu chỉ số nguy cơ của thai phụ cao hơn ngưỡng qui định trong quần thể, thai phụ được xem là có nguy cơ cao và cần làm xét nghiệm chẩn đoán tiếp theo (chọc dò ối làm xét nghiệm tế bào).

Nồng độ các CĐHT còn thay đổi tùy theo trọng lượng mẹ khi mang thai, tình trạng bệnh tiểu đường của mẹ, đơn thai hay đa thai. Chủng tộc cũng là yếu tố ảnh hưởng quan trọng. Do đó, tuy đã đổi sang MoM để so sánh, một bộ kết quả CĐHT của người Châu Âu sẽ không áp dụng được cho người châu Á. Thậm chí, bộ CĐHT của người Hàn Quốc hay Thái Lan cũng không thể làm giá trị so sánh cho người Việt Nam. Hơn nữa, do điều kiện nhân sự và trang bị khác nhau giữa các phòng xét nghiệm, kết quả xét nghiệm của nơi này cũng khó có thể so sánh với một nơi khác dù là cùng áp dụng cho một chủng tộc hay một quốc gia.

Lần lượt theo thứ tự thời gian xuất hiện, có các loại Double test, Triple test, Quadruple test; như tên gọi là sự kết hợp 2,3 hay 4 chất chỉ điểm. Các xét nghiệm này được thực hiện trong tam cá nguyệt thứ hai.

Siêu âm cũng là một công cụ để tầm soát HCĐ. Tuy nhiên, các bất thường hình thái xảy ra trong hội chứng Down thường được phát hiện ở giai đoạn muộn của tam kỳ hai. Đôi khi, trẻ có hội chứng Down chỉ có một số bất thường hình thái nhỏ và dễ bị bỏ sót qua siêu âm. Khoảng sáng vùng da gáy (NT - Nuchael translucency, clarté nucale) là dấu hiệu được phát hiện (từ 1990) có liên quan đến các bất thường nhiễm sắc thể, được phát hiện từ 12-14 tuần tuổi thai.

Kết hợp NT và xét nghiệm PAPP-A trong tam cá nguyệt 1 cho phép chẩn đoán sớm hội chứng Down.

 Bảng 1: Các chương trình tầm soát HCĐ

TCN: tam cá nguyệt

Có tính thêm yếu tố nguy cơ của tuổi mẹ

Bảng 2: Giá trị các chương trình tầm soát

 Phát hiện với khả năng 5% âm tính giả

Đã tính thêm nguy cơ từ tuổi mẹ

V.     Xu hướng trên thế giới

Chương trình tầm soát bằng CĐHT tuy mới bắt đầu khoảng 20 năm nay nhưng đã tỏ ra khá hiệu quả và đã được nhiều nước tiên tiến trên thế giới áp dụng. Chính những hiểu biết từ tầm soát HCĐ đã làm nền tảng cho việc đề ra các chương trình tầm soát một số bệnh lý khác giai đoạn tiền sản và sơ sinh. Nhiều nghiên cứu không ngừng được đưa ra nhằm hoàn thiện kỹ thuật tầm soát HCĐ.

Tại Châu Âu, Anh Quốc được xem là nước đi đầu trong nghiên cứu các xét nghiệm tầm soát HCĐ ngay từ khởi thủy cho đến hiện nay. Trước khi Integrated test ra đời, Double test, sau đó là Triple test là xét nghiệm được ưa chuộng tại Châu Âu. Tại Pháp, cho đến hội nghị về chẩn đoán tiền sản 2002, vẫn còn nhiều bàn cãi về việc có nên chuyển chương trình tầm soát dùng Tripple test trong tam cá nguyệt thứ hai sang các test xét nghiệm ở giai đoạn sớm hơn không. Hiện tại, một số nước đã áp dụng Integrated test như Anh, Đức, Ý, Hà Lan, Thụy Sĩ, Bồ Đào Nha …

Cho đến 1995, tại Mỹ, Double test, Triple test hay AFP sử dụng đơn độc được sử dụng trên nhiều labo xét nghiệm khác nhau. Tiếp sau đó, Quadruple test được lựa chọn sử dụng do độ phát hiện khá cao. Sau nhiều công bố về hiệu quả của Integrated test, ở Châu Mỹ hiện tại có Mỹ, Canada, Brazil, Venezuela đang sử dụng test này trong tầm soát.

Tại Singapore, việc áp dụng Tripple test được bắt đầu những năm 90. Tổng kết việc thực hiện tầm soát HCĐ bằng Tripple test 1993-1998 cho thấy mặc dù tỷ lệ mẹ lớn tuổi sinh con có gia tăng nhưng tỷ lệ trẻ Down ra đời không gia tăng, chứng tỏ chương trình tầm soát thực hiện có hiệu quả. Hiện tại, đã có những nghiên cứu đánh giá về tầm soát HCĐ sớm trong tam cá nguyệt thứ nhất.

Tại Đài Loan, từ 1995, đã có nghiên cứu khảo sát sự thay đổi hCG trong tam cá nguyệt thứ hai. Double test được sử dụng trong nghiên cứu tầm soát HCĐ từ  1996. Cho đến 2001, bắt đầu có nhiều khảo sát để sử dụng NT trong tầm soát.

Tại Việt Nam, chủ yếu chúng ta sử dụng tầm soát bằng siêu âm muộn; tức là khi siêu âm tam cá nguyệt thứ hai phát hiện có bất thường cấu trúc, chọc dò ối làm nhiễm sắc thể đồ thường được đề nghị. Việc áp dụng tầm soát HCĐ bằng sinh hóa đang được xúc tiến thực hiện tại nhiều trung tâm sản khoa lớn.

VI.  Kết luận

Tam NST 21 là dạng bất thường hay gặp nhất trong các bất thường NST. Một đứa trẻ mắc Hội chứng Down - tam NST 21 đồng nghĩa với một người kém hay không có khả năng tự chăm sóc hay không có khả năng lao động, đồng nghĩa với gánh nặng cho gia đình và xã hội, không chỉ về kinh tế mà còn về tâm lý, tình cảm. Việc chẩn đoán sớm HCĐ trong thai kỳ sẽ giúp thai phụ và gia đình biết sớm về tình trạng sức khoẻ thai nhi và có lựa chọn đúng đắn, phù hợp với hoàn cảnh gia đình.

Lịch sử tầm soát HCĐ với các xét nghiệm không ngừng được cải tiến và các khái niệm mới trong nghiên cứu, đã cho ra đời nhiều phương cách hữu hiệu giúp chẩn đoán HCĐ trước khi sinh.

Hiểu rõ về khái niệm tầm soát cũng như giá trị các test tầm soát sẽ giúp chúng ta xây dựng và điều hành một cách có hiệu quả chương trình tầm soát HCĐ.

Nghiên cứu kinh nghiệm các nước tiên tiến và có hướng áp dụng phù hợp với tình hình Việt Nam sẽ giúp chúng ta có một chương trình tầm soát HCĐ hữu hiệu, góp phần nâng cao việc chăm sóc sức khỏe thai sản và có thể phần nào cải thiện sức khỏe dân số.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

   1. Antenatal and neonatal screening, Nicholas Wald & Ian Leck,  Oxford University Press, 2000

   2. Clinical Maternal – Fetal medicine, André Boué, Parthenon Publishing, 2000.

   3. Diseases of the Fetus and Newborn, GB Reed, AE Claireaux & F Cockburn, Chapman & Hall Medical, 1995.

   4. Embryologie Médicale, Jan Langman & T-W Sadler,  Eùditions Pradel, 2000.

   5. Eùchographie en Pratique Obstétricale, Y.Robert et al, Masson, 2000.

   6. La Pratique du Diagnostic Prénatal, Gilles Body et al, Masson, 2000

   7. Screening for Down’s Syndrome, Training course of Woflson Institute of Preventive Medicine, London, 2004.

   8. Clonn E.Palomaki et al, Maternal Serum Screening for DS in the US: a 1995 survey. Am J Obstet Gynecol, Vol 176, 1997: 1046-1051

   9. FM Lai et al, Birth Prevalence of DS in Singapore from 1993 to 1998, Singapore Med J, Vol 43(2), 2002: 70-76

  10. Đặng Lê Dung Hạnh, bài dịch “Tầm soát hội chứng 3 nhiễm sắc thể 21 bằng các chỉ điểm huyết thanh”,  Tạp chí phụ sản - Hội Phụ sản Việt Nam, số 1-2, 6/2003, 1-2: 109-115

  11. Đặng Lê Dung Hạnh, Tổng quan về chẩn đoán tiền sản,  Tạp chí phụ sản - Hội Phụ sản Việt Nam, số 1-2, 6/2003, 1-2: 124-132

  12. 6e congrès de medicine foetale, Cannes 2002,

(Online:: http://www.performances-medicales.com http://www.performances-medicales.com)